I farmaci peptidici sono generalmente definiti come polimeri composti da legami ammidici con meno di 40 residui aminoacidici.A causa dell’elevata attività recettoriale e della selettività dei farmaci peptidici con un basso rischio di effetti collaterali, c’è stato un forte interesse per i peptidi da parte dell’industria farmaceutica.Durante questo periodo, c'erano anche molti farmaci di punta, concentrati principalmente nell'industria delle malattie metaboliche, come l'analogo del GLP-1 somalutide, il peptide inibitorio gastrico (GIP), il peptide-1 simile al glucagone (GLP-1) tesiparatide e altri farmaci duali. -agonisti dei recettori.Inoltre, con l’aumento dei farmaci PDC e RDC.Attualmente, i metodi di preparazione dei farmaci polipeptidici comprendono principalmente la sintesi chimica e la fermentazione biologica.La biofermentazione viene utilizzata principalmente per produrre peptidi lunghi.I vantaggi non sono i bassi costi di produzione, ma l’impossibilità di introdurre amminoacidi innaturali nella sequenza peptidica e l’impossibilità di eseguire varie decorazioni sulla catena peptidica.Pertanto, anche la sua applicazione è notevolmente limitata.I metodi di sintesi chimica includono la sintesi in fase solida e la sintesi in fase liquida.La sintesi in fase solida presenta un vantaggio significativo rispetto alla sintesi in fase liquida: è possibile utilizzare un eccesso di materiale per la reazione per garantire l'accoppiamento completo.Gli amminoacidi, gli agenti di ritiro e i sottoprodotti in eccesso possono essere rimossi con semplici operazioni di pulizia, evitando complesse operazioni di post-elaborazione e purificazione e migliorando l'efficienza del lavoro, quindi il metodo di sintesi in fase solida è stato il più utilizzato."Le materie prime di sintesi chimica per la sintesi dei peptidi includono materiali di partenza, reagenti e solventi."La loro qualità, in particolare la qualità del materiale iniziale, può avere un impatto diverso sulla qualità dell'API.Il materiale di partenza si riferisce principalmente ai derivati aminoacidici garantiti per acidi grassi modificati con catena peptidica, polietilenglicole, ecc. Come importanti frammenti strutturali, sono classificati come materiali nella struttura API, che è direttamente correlata alla qualità dell'API.Pertanto, dovremmo concentrarci sul controllo del materiale di partenza.
I. Razionalizzare la selezione iniziale dei materiali
L'ICHQ11 propone chiaramente che se un prodotto chimico venduto sul mercato viene utilizzato come materia prima iniziale, il richiedente normalmente non ha bisogno di discuterne la ragionevolezza.I prodotti chimici venduti sul mercato generalmente possono essere utilizzati non solo come materie prime per i farmaci, ma possono anche essere venduti in mercati non farmaceutici.I composti personalizzati e sintetizzati non appartengono ai prodotti chimici venduti sul mercato.Sebbene non esista un mercato non medicinale per proteggere gli amminoacidi e soddisfare la definizione ICHQ11 delle sostanze chimiche vendute sul mercato, essi sono compatti, chimicamente distinti e strutturalmente chiari, facili da isolare e purificare e possono essere identificati e testati con metodi analitici comuni .Hanno proprietà chimiche stabili e sono facili da immagazzinare, trasportare e sintetizzare
II.Controllo delle sostanze rilevanti nel materiale di partenza
I suddetti aminoacidi protettivi sono incorporati nella struttura dell'API come parte strutturale importante, che è direttamente correlata alla qualità dell'API.Pertanto, dovremmo controllare rigorosamente il contenuto di impurità nel materiale iniziale, comprendere la trasformazione e la rimozione di queste impurità nel processo stabilito e infine chiarire la relazione tra loro e le impurità nell'API.
Comprensione dei materiali di partenza dei farmaci polipeptidici
In terzo luogo, il residuo di solvente nel materiale iniziale
In generale, data la specificità della generazione in fase solida dei peptidi, verrà utilizzata una grande quantità di solvente per pulire la resina peptidica dopo aver completato ogni fase di accoppiamento e distacco degli amminoacidi dalla protezione.Anche i peptidi grezzi ottenuti mediante cracking della resina peptidica saranno prodotti mediante HPLC e liofilizzati.Pertanto, c'è poco rischio che la piccola quantità di solvente attaccata agli amminoacidi protettivi venga consegnata all'API finale.Tuttavia, è necessario prestare particolare attenzione ai residui di acetato, acetato di butile e solventi alcolici, poiché questi solventi possono causare effetti collaterali con gli amminoacidi attivi o le catene peptidiche durante l'accoppiamento attivo degli amminoacidi.Ad esempio, durante l'accoppiamento degli amminoacidi, l'acido acetico residuo reagirà con il gruppo amminico esposto sulla catena peptidica, determinando l'estremità chiusa della catena peptidica;Durante l'attività dell'amminoacido, il solvente alcolico residuo può reagire con il gruppo carbossilico attivo, portando alla passivazione dell'amminoacido attivo, riducendo l'equivalente dell'amminoacido e, infine, determinando un accoppiamento incompleto dell'amminoacido e la mancanza di impurità peptidiche.L'azienda controlla acetato di butile, alcol, metanolo e acido acetico nel COA, prendendo come esempio un amminoacido di Zheng Yuan Biochemical.Lo standard per l'acetato di butile era ≤ 0,5% di acetato di butile, che in realtà è stato rilevato essere pari allo 0,10%.Secondo ICHQ3C, l'acetato di butile per tre tipi di solventi, stabilisce lo standard per lo 0,5% o meno in linea con i requisiti di ICHQ3C, ma considerando che l'amminoacetilazione dell'acetato di butile può portare al rischio, trattare anche l'acetato di butile per standardizzare la ricerca , per determinare norme più adeguate.
Orario di pubblicazione: 29 agosto 2023