Applicazione e struttura del poliacetato di ziconotide

Il poliacetato di ziconotide, commercializzato come Prialt, è un 27-aminoacido, tossina peptidica a tre disolfuro sintetizzata dal South Pacific Marine Snail Conus Magus. È la prima di una nuova classe di farmaci neuroterapici, appartenenti a bloccanti del canale di calcio di tipo N (NCCBS). Si lega selettivamente ai canali di calcio elettrosensibile di tipo N nei dendriti e nei terminali degli assoni, inibendo così gli afferenti di stimolo nocicettivo iniziale. È indicato per i pazienti con dolore cronico grave che richiedono un trattamento intratecale e che hanno una scarsa tolleranza o una scarsa efficacia ad altri metodi analgesici, come analgesici sistemici o morfina intratecale. "Il poliacetato di ziconotide intratecale è efficace per il trattamento della nevralgia posterpetica, del dolore degli arti fantasma, del dolore neuropatico correlato all'HIV, del dolore del cancro refrattario e del dolore post-chirurgico."

Il poliacetato di ziconotide è una conotossina ω-MⅶA sintetica originariamente riportata come componente polipeptidico di una conotossina allucinogena. La sua sequenza di aminoacidi è costituita da 25 aminoacidi: Cys-Lys-Gly-Lys-Gly-Ala-Lys-Cys-Ser-Leu-Met-Tyr-Asp-Cys-Cys-Thr-Ser-Ser-Cys-Arg-Scr-Gly-Lya-Cys-Amise. L'attività farmacologica di questo polipeptide dipende da legami disolfuro intatti e queste connessioni sono determinanti chiave della struttura molecolare. La struttura 3D del poliacetato di ziconotide è stata ottenuta da NMR. Il disolfuro lega C1-C16, C8-C20 e C15-C25 piega il polipeptide in una giunzione ω, mostrando le caratteristiche della famiglia ω. Inoltre, nella struttura è presente una piega β a 3 fili, che ne migliora ulteriormente la stabilità. La superficie del poliacetato di ziconotide mostra un alto grado di idrofilia a causa dell'interazione della carica e della polarità degli aminoacidi.

Chemical formula for Ziconotide Polyacetate

La struttura del poliacetato di ziconotide mostra il suo potenziale come farmaco: in primo luogo, la lunghezza della sequenza di aminoacidi e la sua piegatura per formare la struttura attiva offrono nuove opportunità per la sintesi artificiale e l'applicazione clinica; In secondo luogo, l'idrofilia della molecola semplifica la forma di un farmaco idratato; In terzo luogo, la stabilità del poliacetato di ziconotide può essere influenzata da agenti ossidanti o di ridurre gli agenti come l'ossigeno a causa del legame disolfuro e della metionina in posizione 12; Infine, le sue dimensioni relative e l'idrofilia limitano la sua capacità di penetrare nei tessuti, il che significa che il poliacetato di ziconotide può essere consegnato direttamente alla regione cellulare della terapia mirata per risultati ottimali. Azione farmacologica

Il poliacetato di ziconotide intratecale è efficace in alcuni modelli di dolori di roditori, come il dolore infiammatorio e il dolore neuropatico cronico. Inoltre, questi risultati sottolineano anche chiaramente che il poliacetato di ziconotide raggiunge il suo effetto analgesico agendo sul bersaglio N-VSCC.

Il meccanismo clinico d'azione di questo farmaco è sconosciuto. Studi sugli animali hanno dimostrato che può legarsi e bloccare i canali di calcio di tipo N nei nervi afferenti nocicettivi primari superficiali nel corno dorsale spinale, inibendo così il rilascio di neurotrasmettitori eccitatori dai terminali del nervo afferente primario per resistere alla percezione delle lesioni.

La struttura del poliacetato di ziconotide è costituita da tre legami disolfuro, che formano una struttura compatta e rigida e contenente quattro anelli asimmetrici. Ciò gli consente di legarsi a NCC con alta affinità e selettività, bloccando così reversibilmente l'afflusso di ioni di calcio e inibendo l'eccitabilità neuronale e il rilascio di neurotrasmettitore. Studi sugli animali hanno dimostrato che il poliacetato di ziconotide è in grado di ridurre il dolore in un modello di ratto sperimentale in modo reversibile e dose-dipendente. Inoltre, il poliacetato di ziconotide può avere effetti specifici sui recettori del dolore. Se applicato direttamente al sito della lesione nervosa nei ratti, il poliacetato di ziconotide ha ridotto iperalgesia termica e il dolore innescato meccanicamente, ma non ha avuto alcun effetto sui normali nervi di ratto. Il poliacetato di ziconotide non ha portato alla tolleranza dell'effetto analgesico quando somministrato ai ratti mediante iniezione intratecale. A differenza della morfina, l'iniezione intratecale di poliacetato di ziconotide non ha indotto la depressione respiratoria nei ratti quando è stata utilizzata una dose antinocicettiva. "Dopo la somministrazione intratecale di poliacetato di ziconotide (1, 5, 7,5 o 10μg all'ora) in 24 pazienti con dolore cronico, non sono stati osservati cambiamenti di dose - o temporali nella frequenza respiratoria, sul polso e nella pressione sanguigna e non sono stati osservati cambiamenti nelle valutazioni fisiche o mentali." Studi in vitro hanno dimostrato che il poliacetato di ziconotide ha parzialmente bloccato il rilascio di noradrenalina senza influire sul rilascio di GABA e glutammato e non ha bloccato i canali ionici del recettore dell'acetilcolina nicotinica nei neuroni.


Tempo post: 2025-07-16